应用领域|注射用心肌肽的冻干工艺

注射用心肌肽(开地米丁)适应症可作为心脏外科手术围术期心肌保护的辅助药物。基于现有临床研究结果显示，在心脏外科手术围术期使用心肌肽可改善心肌超微结构，但是心肌肽对于手术病人的整体获益、心功能等情况的改善尚不明确。由于心肌肽是一种多肽，容易在生产过程中受到温度、酸碱的影响，造成不同程度的变形，影响其纯度及活性。在传统的心肌肽的冻干工艺中，使用原配方配制的溶液进行冷冻干燥，该干燥工艺不仅干燥时间长达78小时，耗能，且批内质量偏差严重，部分冻干品外观差，废品率高。

所以，如何在保证心肌肽品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差成为目前心肌肽制品制药业亟待解决的问题。

冻干实施方案

针对现有技术存在的问题，通过创新心肌肽溶液配制工艺，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺。在心肌肽溶液配制过程中调整优化灌装量以及冻干工艺参数，包括以下因素：

(1)心肌肽溶液配制部分：灌装量；

(2)预冻部分：预冻温度、放样前隔板温度、预冻时间；

(3)冻干时间部分：一次升华干燥最快温度点、一次升华高速段干燥时间、一次升华慢速段干燥时间、解吸干燥时间；

(4)真空度部分：一次升华掺气量。使注射用心肌肽冷冻干燥时间大幅缩短，在冷冻干燥过程中大幅减小批内质量偏差。

具体操作流程如下：

(1) 预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。

(2)开启冷冻干燥机，放样前调节搁板温度为0.0℃。

(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃,维持1小时。

(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0℃,维持3个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。

过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。从而在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。

(5)调节冷凝器温度为-53.0℃,设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa,设定掺气量为0.09mbar,用时20个小时。

(6)继续调节冷冻干燥室温度，4小时由-53.0℃缓慢升至-28.0℃。5小时由-28.0℃缓慢升至-8.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0℃7小时。3小时由-8.0℃缓慢升温至0.0℃,真空条件下保持3小时。

(7)继续调节冷冻干燥室温度，2小时由0.0℃缓慢升温至45.0℃,真空条件下保持3小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在45.0℃恒温时抽极限真空。

(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干样品出仓，压盖。制得注射用心肌肽冻干品。

通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。从而在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。

使用冻干技术方法简单、工艺成熟可行、废品率低，制备得到的注射用心肌肽外观好(制品外观纯白，纹理、结构均一，无开裂，冻胶层现象；原制品颜色发黄，结构不均，有开裂、冻胶层现象)、内部呈细粉状、含水量极低、质量稳定。本工艺可节省冻干时间约25-30小时，提高工业化生产效率，减小批内质量偏差，降低废品率。

冻干设备推荐

富睿捷原位冻干机Mercury系列0.1㎡、0.3㎡机型，不仅可以做冻干处理，还能真正实现整个冻干过程可控，使得样品冻干效率更高，能耗更低，冻干的品质更佳，样品结果均一性高，冻干工艺的重复性好。另外，还可以实现冻干工艺的摸索，优化，放大工艺，共晶点测试等。制冷系统采用自主研发混合制冷技术，可实现温度更低，稳定性更好。不锈钢冷阱的冷凝温度低达-80°C左右，冻干仓真空度可达 0.2Pa。

原位冻干机优势：

• 内置直立式不锈钢冷阱盘管，能够更捕获样品冻干过程中升华的水汽，使得冻干仓里的水汽更少，避免水汽在冻干仓內形成內循环，让仓体內的水汽液化成液滴附着在样品，整个过程是放热反应，如若处理不当会造成有些样品融化、变质或坍塌等；

• 标配高精度皮拉尼真空计，保证真空度的准确性，能够更好的完成冻干实验，最终实现品质、效率，能耗的平衡；

• 智慧化冻干终点判定系统，可以预判冻干完成时间点。可避免通过采样检测，外挂检测等方式判断冻干是否完成，让整个实验过程省时，省心，省力。

• 预冻温度可达-76℃，可充分保证样品冻结状态，做好样品的预冻处理，也保证了诸如一些低共晶点样品不会因为温度不够而融化或预冻不结实等问题。

• 隔板温度范围-55℃到55℃；更大的温度调控范围，为冻干曲线摸索和优化，工艺放大提供便利条件，提供更大范围的冻干过程的隔板温度调控，实现冻干效率，包括探寻最佳的冻干曲线等。

• 隔板的温差为±1℃，能够保证均一性，合格率更高。